Вальдоксан

 

Торговое название препарата: Вальдоксан

Международное непатентованное название: Агомелатин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав: каждая таблетка содержит действующего вещества агомелатина 25 мг.

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота, глицерол, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, макрогол 6000, титана диоксид. Рисунок логотипа фирмы на таблетке наносится голубой краской, в состав которой входят шеллак, пропиленгликоль, индигокармин лак алюминиевый.

 

Описание

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-желтого цвета с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне.

 

Фармакотерапевтическая группа: Антидепрессант.

Агомелатин - агонист мелатонина (MT1 и MT2 рецепторов) и антагонист 5 HT2c.

Представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и при моделях с десинхронизацией сердечного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват монаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных действий на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.

Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на 5 HT2c рецепторы, усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга. В опытах на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению "разорванного" (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у больных депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема препарата и до утра.

Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского Центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory - ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет возникновения синдрома отмены у больных депрессией с помощью Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)). Выяснилось, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения.

Агомелатин не влияет на массу тела.

В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступает в течение двух недель (разброс эффективности: от 49,1 % до 61 % против 34,3 % - 46,3 % в группе получавших плацебо).

Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона > 25), составляющих более двух третей популяции. Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты.

Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Изучалось влияние агомелатина на сексуальную функцию больных депрессией с реммитирущим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale - SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не влияет на возникновение возбуждения и оргазма.

У больных депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс - Leeds Questionnaire).

 

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (> 80 %) всасывается. Пик концентрации в плазме достигается через 1-2 часа после приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет порядка 3 % и варьирует в зависимости от эффекта первого прохождения через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2.

При назначении терапевтических доз лечебная концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозировке. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.

Распределение

Объем распределения в фазе равновесия составлял порядка 35 л.

Связывание с белками плазмы - 95 % независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.

 

Биотрансформация

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90 %) и CYP 2С9 (10 %).

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина - не активны, быстро связываются и выводятся с мочой.

 

Выведение

Выведение происходит быстро. Период полувыведения из плазмы составляет от 1 до 2 часов. Высокий и, в основном, метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном с мочой (80 %) и в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

 

Влияние возраста

Зависимость от возраста не выявлена.

 

Группы особого риска

Поскольку у больных с почечной недостаточностью не наблюдается значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз препарата для этих больных не требуется.

При сравнении действия препарата у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с больными со слабой (тип А по классификации Чайлд-Пьюга) и умеренно выраженной (тип Б, по классификации Чайлд - Пьюга) степенях печеночной недостаточности, у последних наблюдалось увеличение продолжительности воздействия препарата при назначении 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных явлений.

 

Показания к применению

Лечение большого депрессивного расстройства.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

беременность и период кормления грудью

Незначительный опыт применения агомелатина у беременных не выявил каких-либо побочных действий на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. На сегодня нет других эпидемиологических сведений на этот счет. Исследования на животных не обнаружили никаких прямых или опосредованных вредных воздействий на беременность, развитие эмбриона или плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Тем не менее, при назначении препарата беременным нужно соблюдать осторожность.

На крысах было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко животных. Подобных сведений о человеке на сегодня не существует. Если состояние требует немедленного лечения агомелатином, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей и подростков

Не рекомендуется применение у детей и подростков до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества клинических данных.

 

Способ применения и дозы

Внутрь.

 

Рекомендуемая суточная доза - 25 мг (1 таблетка) однократно вечером. При необходимости, после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки) однократно вечером.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственная терапия депрессий должна продолжаться, по крайней мере, еще 6 месяцев после прекращения депрессивного эпизода.

Таблетки препарата Вальдоксан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Вальдоксан принимается в обычной дозе, не следует увеличивать дозу лекарства.

Для улучшения контроля пациентом приема препарата, на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь.

 

Пациенты пожилого возраста

Препарат не требует подбора дозы в зависимости от возраста.

Больные с почечной недостаточностью

Подбора доз не требуется.

Больные с печеночной недостаточностью

У больных с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности рекомендуется использовать суточную дозу 25 мг (1 таблетка).

 

Прекращение лечения

Для прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

 

Побочное действие

Клинические испытания агомелатина включали более 4600 пациентов. Свыше 2400 больных депрессией получали его в дозах 25/50 мг/сут. При этих дозировках, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных явлений не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо. Нежелательные явления чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто это были головокружение, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки рта, боль в животе и зуд. Частота возникновения головной боли в большинстве случаев не отличалась от таковой при лечении плацебо. Нежелательные явления были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.

При краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях побочные реакции, которые расценивались как вероятно связанные с лечением агомелатином в дозировке 25/50 мг/сут, представлены ниже в виде частоты их возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10), нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10 000 <1/1000); очень редкие (<1/10 000).

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение (5.4 % vs 3.1 %).

Нечасто: парестезии (0.9 % vs 0.1 %).

Со стороны ЖКТ

Часто: тошнота (7.7 % vs 7.1 %), сухость во рту (3.3 % vs 3.0 %); диарея (2.9 % vs 2.2 %); боли в эпигастрии (2.3 % vs 1.3 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: зуд (1.0 % vs 0.5 %).

Нечасто: дерматит (0.5 % vs 0.4 %); экзема (0.2 % vs 0.1 %); эритоматозная сыпь (0.2 % vs отсутствия расстройства)

Офтальмологическая патология

Нечасто: смазанное зрение (0.6 % vs отсутствия расстройства).

В рамках двойных слепых исследований применение агомелатина свыше 6 месяцев в дозах 25/50 мг/сут, частота вновь выявленных побочных эффектов не отличалась от таковой по сравнению с плацебо. При длительном применении препарата никаких новых побочных эффектов не было выявлено.

Тип и частота побочных явлений не зависели от пола и возраста больных.

 

Лабораторные показатели

У 0.5 % больных на фоне приема агомелатина в дозе 25/50 мг/сут (против 0. 2 % в группе плацебо) наблюдалось преходящее увеличение ASAT (аспартатаминотрансферазы), в три раза превышавшее верхнюю границу нормы. В большинстве случаев эти показатели возвращались к норме без отмены лечения.

 

Передозировка

Исследования на здоровых добровольцах продемонстрировали, что при приеме внутрь агомелатин хорошо переносится в дозе до 800 мг/сут.

Случаи передозировки агомелатина единичны. За время клинических испытаний известно о приеме дозы до 300 мг/сут и до 375 мг/сут в сочетании с другими психотропными средствами. Во всех этих случаях не сообщалось о каких-либо признаках или симптомах передозировки.

Специфические антидоты для агомелатина не известны. Лечебная тактика при передозировке должна включать симптоматическое лечение и обычный для таких случаев мониторинг в специализированных отделениях.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Потенциально возможное взаимодействие.

90 % агомелатина метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) и 10 % - с помощью CYP2С9/19. Поэтому любые препараты, чей метаболизм зависит от этих изоферментов, могут усиливать или ослаблять биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, будучи сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9, может существенно замедлять метаболизм агомелатина. Не рекомендуется назначать эти препараты одновременно. Пароксетин - ингибитор CYP1A2 и флуконазол, сильный ингибитор CYP2С9, не нарушают фармакокинетику агомелатина. Было показано, что эстрогены, умеренные ингибиторы CYP1A2, усиливают действие агомелатина.

До тех пор, пока терапевтическая концентрация препарата сохраняется в рамках обычного разброса показателей фармакокинетики, коррекции его дозировки не требуется.

Курение усиливает действие CYP1A2, но, как было показано, лишь незначительно уменьшает продолжительность действия агомелатина. Поэтому у курильщиков нет необходимости корректировать дозу.

Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные препараты

Агомелатин не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP 450 и поэтому не влияет на действие лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.

У здоровых добровольцев агомелатин не изменял фармакокинетику теофиллина (субстрат 1А2).

Препараты, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы

Агомелатин не меняет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.

Бензодиазепины

Между лоразепамом и агомелатином нет фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

Литий

Фармакокинетика и фармакодинамика лития и агомелатина не взаимодействуют.

Электросуорожная терапия (ЭСТ)

Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с ЭСТ. Поскольку в опытах на животных агомелатин не проявлял предрасполагающих к судорогам свойств, нежелательные последствия ЭСТ при их совместном использовании представляются маловероятными.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение совместно с флувоксамином

Было показано, что флувоксамин, сильный ингибитор CYP1A2 и 2С9, может существенно замедлять метаболизм агомелатина. Не рекомендуется назначать флувоксамин совместно с агомелатином.

Мания/гипомания

Как и при лечении другими антидепрессантами, следует с осторожностью применять агомелатин у больных с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе и следует прекратить прием лекарства, если у больного появились симптомы мании.

Риск самоубийства

Агомелатин не увеличивает риск самоубийства. Но в силу того, что при депрессии всегда существует риск самоубийства, который может периодически возникать вплоть до достижения стойкой ремиссии, в начале лечения требуется очень внимательное наблюдение за больными.

Печеночная недостаточность

При слабой (тип А по классификации Чайлд-Пьюга) и умеренно выраженной (тип Б по классификации Чайлд-Пьюга) степенях печеночной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции препарата. Для данной группы пациентов рекомендуемая суточная доза - 25 мг (1 таблетка).

Непереносимость лактозы

Поскольку в состав вспомогательных веществ таблетки препарата Вальдоксан входит лактоза, его не следует применять у больных, страдающих непереносимостью лактозы как при врожденной форме непереносимости, так и при дефиците лактазы Лаппа или нарушении всасывания глюкозы-галактозы.

Алкоголь

Как и при лечении другими антидепрессантами, не рекомендуется сочетать прием препарата Вальдоксан с алкоголем.

 

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.

По 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1, 2, 7 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

По 10 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 10 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

 

Условия хранения

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступных для детей местах.

 

Срок годности

3 года.

НЕ применять после ОКОНЧАНИЯ срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.